Nat Metabol：癌细胞也爱“吃醋”？科学家发现巨噬细胞竟是肝癌转移的“燃料供应商”！

肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），是全球范围内发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一。WHO数据显示，每年约有90万人死于肝癌，而中国更是肝癌高发区，占全球新发病例的近一半。尽管近年来肝癌治疗手段不断进步，但转移仍是导致患者死亡的主要原因。

长久以来，科学家们都在追问：肝癌细胞靠什么 “能量燃料” 实现远距离扩散？它们的 “补给站” 又藏在肿瘤微环境的哪个角落？

近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis”的研究报告中，来自中国科学院上海营养与健康研究所等机构的科学家们终于揭开了这个秘密：肿瘤微环境中的 “肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）”，竟被肝癌细胞策反成 “醋酸盐生产工厂”，通过一场 “乳酸换醋酸盐” 的代谢黑市，为肝癌转移 “加油”。

你可能想不到，癌细胞也爱 “吃醋”—— 不过它们 “吃” 的不是厨房的醋，而是一种叫醋酸盐（acetate） 的小分子。这种物质进入肝癌细胞后，会被ACSS1/2（乙酰辅酶 A 合成酶）转化为乙酰辅酶 A（acetyl-CoA） —— 这可是细胞的 “万能能量币”，既能供能，又能通过修饰组蛋白（比如让组蛋白 H3 乙酰化，acH3）调控基因表达，比如激活TWIST、N - 钙粘蛋白等上皮 - 间质转化（EMT）相关基因，帮癌细胞获得侵袭能力。此前研究发现，癌组织里的醋酸盐浓度能达到 500μM-2mM，是血液的 2-4 倍，说明肿瘤里一定有 “供应商” 在持续生产，但这个 “供应商” 的身份一直成谜。

肿瘤微环境里的 TAMs，原本是免疫系统的 “卫士”，负责吞噬病原体和异常细胞，却在肝癌细胞的 “利诱” 下彻底 “叛变”。研究团队通过一系列实验发现，TAMs 正是那个神秘的 “醋酸盐供应商”。首先，他们从肝癌小鼠模型中分离出 TAMs，和肝癌细胞（比如 Hepa1-6、MHCC-97H）共培养，结果肝癌细胞的醋酸盐水平显著升高，组蛋白乙酰化也跟着增加；如果用氯膦酸脂质体清除 TAMs，肝癌细胞里的醋酸盐会立刻下降——这直接证明 TAMs 能给肝癌细胞 “供醋”。更关键的是，人类肝癌样本的多重免疫组化显示：在 ALDH2+TAMs（被激活的 TAMs）密集的区域，周围肝癌细胞的acH3水平明显更高，说明这种代谢交互在人体内同样存在。

那么，肝癌细胞是如何 “操控” TAMs 生产醋酸盐的？

答案藏在 “乳酸” 里。肝癌细胞代谢旺盛，会分泌大量乳酸到微环境中。这些乳酸会进入 TAMs，先升高细胞内的活性氧（ROS），进而激活脂质过氧——TAMs 里的多不饱和脂肪酸（比如花生四烯酸）被氧化产生丙二醛（MDA）等物质，再通过ALDH2（乙醛脱氢酶 2）转化为醋酸盐。研究团队用稳定同位素追踪实验证实了这一点：给 TAMs 加入 [U-¹³C]- 亚油酸（一种脂肪酸），最终 15.6% 的花生四烯酸和 9.93% 的分泌醋酸盐被标记，说明醋酸盐确实来自脂质过氧化。如果用药物（比如 Fer-1、NAC）抑制脂质过氧化，或者敲低ALDH2，TAMs 分泌的醋酸盐会减少 80% 以上，肝癌细胞的迁移能力也会显著下降。

为了验证这一机制的临床意义，研究团队做了小鼠肝癌模型实验：在Lyz2-Cre;Aldh2^flox/flox小鼠（TAMs 特异性敲除Aldh2）中接种肝癌细胞，23 天后发现，这些小鼠肝癌细胞的醋酸盐水平比对照组低 40%，肺转移灶数量减少近 60%，且 TAMs 的免疫表型（M1/M2 比例）没有变化。这说明敲除 TAMs 的ALDH2只影响醋酸盐供应，不干扰其他免疫功能，安全性有保障。

此外，他们还发现，肝癌细胞吸收醋酸盐需要MCT1（单羧酸转运体 1），用MCT1抑制剂（AZD3965）或敲低ACSS1/2，都能阻断醋酸盐对转移的促进作用，进一步确认了 “TAMs→醋酸盐→ACSS1/2→乙酰 - CoA→EMT” 这条通路的关键作用。

这项研究不仅揭露了肝癌转移的全新代谢机制，更给治疗提供了明确靶点。比如针对ALDH2的抑制剂（如 CVT-10216）、抑制脂质过氧化的药物（如 Fer-1），或者阻断乳酸 - TAMs 交互的疗法，都可能成为抗肝癌转移的新策略。更值得期待的是，研究还发现 TAMs 的醋酸盐供应机制在乳腺癌、胰腺癌中也可能存在（TAMs-CM 能升高这些癌细胞的acH3），意味着这可能是跨癌症的通用机制。对于肝癌高发国家，这个发现无疑为攻克肝癌转移带来了新希望。或许未来，通过切断这场 “代谢黑市” 的供应链，就能让肝癌细胞失去扩散的 “燃料”，为患者争取更多生存时间。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shen, L., Wang, S., Gao, C. et al. Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01393-9